Es wurde von Filippo Brunelleschi entworfen; Er begann bereits 1428 mit den Entwürfen für die Kirche. Brunelleschi folgte einem sehr strengen geometrischen Plan, um eine Perfektion der Formen plus Proportionen zu entwerfen. Die ersten Säulen der Kirche wurden im Jahr 1446, zehn Tage vor seinem Tod, geliefert. Nach seinem Tod wurden die Arbeiten von seinen Anhängern Giovanni da Gaiole, Antonio Manetti und Salvi d'Andrea fortgesetzt; Letzterer war auch für den Kuppelbau verantwortlich.

Anders als in der Basilica di San Lorenzo, wo Brunelleschis Ideen scheiterten, wurden Brunelleschis Ideen mit einem gewissen Maß an Treue verfolgt, sowohl im Grundriss als auch bis zur Arkadenebene. Der lateinische Kreuzplan wurde so gestaltet, um die Rasterlesbarkeit zu maximieren. Auch der Kontrast zwischen Querschiff und Kirchenschiff, der die Schwierigkeiten bei der Basilica di San Lorenzo verursachte, wurde vermieden. Die Kapellenseiten in Nischenform, die alle gleich groß sind, verlaufen entlang des gesamten Umfangs des Raumes.

Die von Brunelleschi entworfene Fassade wurde nie gebaut, sie wurde leer gelassen und später verputzt. Im Jahr 1489 wurden auf der linken Seite dieses Gebäudes eine achteckige Sakristei und ein von Giuliano da Sangallo bzw. Il Cronaca (Simone del Pollaiolo) entworfener Säulenvorraum gebaut. Dann wurde in der Kapelle eine Tür geöffnet, um die Verbindung zur Kirche herzustellen.

1601 fügten Gherardo Silvani und Giovanni Battista Caccini einen barocken Baldachin mit polychromem Marmor über dem Hochaltar hinzu. Die Kirche von Santo Spirito blieb bis zum 18. Jahrhundert unverziert, als ihre Wände verputzt wurden. Salvi d'Andrea entwarf die Innenfassade, und sie hat noch das ursprüngliche Fenster (aus Glas) mit dem Pfingsten, das Pietro Perugino entworfen hat. Baccio d'Agnolo entwarf den Glockenturm 1503. Das Äußere dieses Gebäudes wurde 1977-78 restauriert.

Die Kirche von Santo Spirito zeichnet sich durch Säulen aus, die die Kirche in 3 Gänge unterteilen und den Hochaltar umgeben, ähnlich wie S. Lorenzo. An den Seitenwänden befinden sich Pilaster und das Gebäude hat eine Kassettendecke, die nicht Teil der ursprünglichen Gestaltung des Gebäudes war. Brunelleschi entwarf die Decke so, dass sie offen blieb, um ein schönes Bild der Wände zu erhalten, die bis zum Himmel reichen. Das war und ist immer noch ein klassisches Design von Brunelleschi: ein höhlenartiger, aber dennoch harmonischer Raum. Wie Brunelleschi in der Kirche S. Lorenzo wurde die klassische mathematisch symmetrische Architektur durch dunkelgraues Pietra-Serena-Mauerwerk und weiße Wände betont. Außerdem wurde durch den Farbkontrast mehr Akzente gesetzt: Der Stein spannt sich schön in Bögen von einer Säule zur nächsten.

Besonders unpassend ist ein fantasievoll geschnitzter, verzierter Baldacchino und ein mit Statuen besetzter Hochaltar, ein barockes Werk aus dem frühen 17. Jahrhundert. Zwischen Mitte und Ende des 15. Jahrhunderts fand hier die Schlacht um die Kanzeln statt. Es war zwischen einem Dominikanermönch namens Savonarola, der eine Zeit lang großen Einfluss hatte, insbesondere auf die bürgerlichen und religiösen Angelegenheiten von Florenz, und Mariano da Genazzano, einem öffentlichen Gegner von Girolamo Savonarola, der sein Leben damit verbrachte, die Lehren des Augustinus zu studieren.

Wenn die Leute um die Außenseite dieser Kirche herumgehen, werden sie von ihrer kahlen Erscheinung beeindruckt sein: Es gibt keine Verzierungen wie die von San Miniato oder Santa Croce oder Verzierungen und Säulen wie die von Santa Trinita. Es wurde jedoch nicht wie S. Lorenzo unvollendet gelassen. Neben der Außenwand des Gebäudes sind die Wappen über den Fenstern zu sehen. Sie gehörten zu jenen Familien, deren Kapellen auf der anderen Seite dieser Fenster zu sehen sind. Die eigentliche Fassade stammt typischerweise aus dem Jahr 1792 und wurde hauptsächlich mit bemalten architektonischen Details verziert, die später in den sechziger Jahren bei Restaurierungsarbeiten entfernt wurden.

Brunelleschi stellte sich vor, dass alle Seiten dieser Kirche von einer Loggia flankiert werden, wie sie auch im Innocenti-Museum auf der Piazza Santissima zu sehen ist. Es kam jedoch nicht zustande, da dazu eine Fassadenänderung erforderlich gewesen wäre. Außerdem wollte Brunelleschi ursprünglich, dass die Piazza und die Kirchenfassade den 241 Kilometer langen Fluss Arno überblicken, aber es war nicht möglich, alle Grundstücke auf der anderen Seite zu kaufen, da nicht jeder bereit war, das Grundstück zu verkaufen. Das Innere der Kirche beherbergt eine Fülle attraktiver Kunstwerke. Ein Spaziergang durch die Kirche Santo Spirito und das reichlich vorhandene natürliche Licht machen es definitiv leicht, die Schönheit darin zu erkennen. Die Stücke in der Kirche umfassen Werke von Andrea Orcagna, Michelangelo und Perugino.

Die Kirche von Santo Spirito hat eine einzigartige Geschichte. Das dieser Kirche angegliederte Augustinerkloster war früher ein Treffpunkt der Gelehrten. Hier trafen sich die frühen Humanisten: Sowohl Giovanni Boccaccio als auch Francesco Petrarca waren regelmäßige Gäste in dieser Kirche. Giovanni hinterließ die Bibliothek, die er hatte, dem Kloster. Die frühere Kirche beherbergte nach dem Tod von Lorenzo Il Magnifico (seinem Patron) einen achtzehnjährigen Michelangelo (ein italienischer Architekt, Maler, Bildhauer und Dichter der Hochrenaissance). Die Kirche erlaubte Michelangelo, die Leichen, die aus dem Krankenhaus des Klosters kamen, zu sezieren und zu studieren. Das Studium der menschlichen Anatomie war ein wesentlicher Bestandteil der Ausbildung eines Künstlers. Als Gegenleistung für dieses Privileg schuf er ein hölzernes Kruzifix, das in der Sakristei zu sehen ist. Es ist ein schwacher, träger heranwachsender Christus.