Giovanni di Bicci de' Medici, ein prominenter Bankier der Stadt, der als Begründer der Medici-Dynastie gilt, half bei der Finanzierung des Projekts und beauftragte Filippo Brunelleschi, das Gebäude zu entwerfen und den Bau zu überwachen. Brunelleschi, der renommierte Florentiner Architekt, der die Kuppel der Kathedrale von Florenz und das Ospedale degli Innocenti entworfen hatte, nahm den Auftrag an, starb jedoch, bevor das Projekt abgeschlossen war.

Der Bau der Basilika San Lorenzo begann 1419, zu einer Zeit, als die Renaissance in der Republik Florenz aufblühte, und sollte ein romanisches Kirchengebäude aus dem 11. Jahrhundert ersetzen, das an die Stelle eines früheren Gotteshauses getreten war die im vierten Jahrhundert gebaut worden war. Das Projekt, das von Anfang an mit Schwierigkeiten behaftet war, dauerte länger als erwartet, und das schleppende Tempo der Bauarbeiten war auf finanzielle Engpässe sowie Kriegszeiten zwischen Florenz und den benachbarten italienischen Staaten zurückzuführen. Nur die 1440 fertiggestellte Alte Sakristei war zum Zeitpunkt von Brunelleschis Tod 1446 fertiggestellt.

Giovanni di Bicci de Medici ist in der Alten Sakristei begraben, die sich von der von Michelangelo entworfenen Neuen Sakristei aus dem 16. Jahrhundert unterscheidet, was bedeutet, dass dieser Teil der Basilika einem doppelten Zweck dient. Die Alte Sakristei erfüllt zwar ihre traditionelle Rolle als Ort, an dem der Priester vor dem liturgischen Gottesdienst seine Gewänder anlegt, ist aber auch ein Mausoleum für den Gründer der Medici-Bank und die Dynastie, die in den kommenden Jahrzehnten die florentinische Politik dominieren sollte. Brunelleschis Meisterwerk neben dem linken Querschiff der Basilika gilt als Paradebeispiel der Renaissance-Architektur.

Ein wichtiges Merkmal des Designs der Alten Sakristei ist die Verwendung geometrischer Formen wie Kreise, Rechtecke, Halbkreise und Quadrate. Die Grundfläche bildet ein Quadrat, durch das Hinzufügen von vier Wänden entsteht ein kastenförmiger Raum, der fast ein perfekter Kubus ist, an den tragenden Säulen der Wände sind Halbkreisbögen angebracht, während das Dach von einer zwölfgeteilten halbkugelförmigen Kuppel überragt wird Segmente. Brunelleschi, der maßgeblich an der Entdeckung der geometrisch-optischen Linearperspektive beteiligt war und diese auf die architektonische Gestaltung anwenden wollte, wandte sein umfassendes mathematisches Wissen bei der Gestaltung der Alten Sakristei an.

Die den Griechen und Römern bekannte heilige Geometrie wurde im Italien des 15. Jahrhunderts wiederentdeckt, und es wird angenommen, dass die in der Alten Sakristei gefundenen Kreise die Ewigkeit darstellen, während die Rechtecke ein vorübergehendes physisches Reich bedeuten. Das Zusammentreffen der halbkreisförmigen Bögen und der rechteckigen Wandsäulen könnte eine Interaktion zwischen dem Göttlichen und dem Zeitlichen oder Gott und dem Menschen darstellen, während das Sonnenlicht, das durch eine kreisförmige Öffnung in der Mitte der Kuppel scheint, das Licht der Schöpfung darstellen könnte. Geometrische Formen, das Proportionsprinzip und eine symbolische Darstellung der geistigen und materiellen Welt sind auch ein wichtiges Merkmal des Hauptgebäudes der Basilika, an dem Brunelleschi bis zu seinem Tod gearbeitet hatte.

Das Hauptgebäude der Basilika, dessen Bau nach dem Tod von Brunelleschi unter der Leitung von Antonio Manetti stand, wurde zwischen 1459 und 1461 fertiggestellt, während im Laufe der Zeit eine Vielzahl anderer Elemente hinzugefügt wurden. Manetti, der die Biografie von Brunelleschi geschrieben hat, änderte einige der ursprünglichen Entwürfe, ließ sich jedoch während des restlichen Projekts von der Vision des verstorbenen Architekten inspirieren. Die Außenwände der Basilika bestehen aus Terrakotta-Ziegeln, was den Außenwänden ein raueres Aussehen verleiht als die raffinierte Ästhetik des Innenraums, während das Dach mit roten Ziegeln gedeckt ist. Die rechteckigen Fliesen, die die Hauptkuppel bedecken, die auf einem niedrig liegenden achteckigen Turm mit einem Bogenfenster in jeder der acht Seiten des Turms montiert ist, folgen einem Gittermuster.

Der Innenraum der Basilika ist mit Pietra Serena, einer Art grauem Sandstein, der in der Florentiner Renaissance oft als Baumaterial verwendet wurde, und einem cremefarbenen oder cremefarbenen Putz verziert. Der für römisch-katholische Sakralbauten typische Grundriss folgt einem lateinischen Kreuz, das die Kreuzigung Christi darstellt. Korinthische Säulen trennen die Gänge vom Kirchenschiff oder dem zentralen Bereich der Kirche, während die kunstvoll geschnitzten Gebälke, die auf den Säulen ruhen, Halbkreisbögen tragen. Eine Kassettendecke, das heißt eine Decke, die mit eingelassenen Paneelen verziert ist, bedeckt das Kirchenschiff und jedes der weißen Paneele ist mit einer vergoldeten Rosette geschmückt.

Fünf Päpste regierten in den vier Jahrzehnten, die es dauerte, die Kirche zu bauen, und Martin V. besetzte den Thron des Heiligen Petrus, als der Bau begann, Eugen IV. trug die päpstliche Tiara, als die Alte Sakristei fertiggestellt wurde, während Pius II. Oberster Papst war, als die Basilika fertiggestellt war . Das ursprüngliche Kirchengebäude, das in den letzten Tagen des Weströmischen Reiches erbaut wurde, wurde während der Herrschaft von Papst Siricius im Jahr 393 n. Chr. geweiht. Das Datum, an dem der Boden geweiht wurde, obwohl die ersten beiden Gebäude durch die Struktur aus dem 14. Jahrhundert ersetzt wurden, macht die Basilika San Lorenzo zu einer der ältesten Kirchen von Florenz.

In der Basilika San Lorenzo befinden sich eine Reihe von Kunstwerken, darunter ein Fresko, das von Bronzino gemalt wurde, zwei Kanzeln aus Bronze, die von Donatello entworfen wurden, und ein Gemälde von Rosso Fiorentino, das eine der Kapellen im Südschiff der Kirche ziert. Die von Michelangelo entworfene und von der Familie Medici finanzierte Laurentianische Bibliothek befindet sich in einem der Kreuzgänge der Basilika und enthält über 11.000 Manuskripte sowie 4.500 Bücher.